Novo exame oral mostra promessa precoce em mieloma recidivante/refratário

Aug 23, 2023

por Charles Bankhead, editor sênior, MedPage Today, 30 de agosto de 2023

Um novo agente degradador de proteínas exibiu atividade promissora em pacientes com mieloma múltiplo recidivante/refratário, mostraram os resultados de um ensaio clínico preliminar.

Entre 101 pacientes que receberam a dose recomendada de fase II de mezigdomida oral em combinação com dexametasona, a taxa de resposta objetiva foi de 41%. Todos os pacientes apresentavam doença refratária à classe tripla e 30% tiveram exposição prévia à terapia direcionada ao antígeno de maturação de células B (BCMA).

Neutropenia e infecção ocorreram na maioria dos pacientes tratados com mezigdomida, mas os efeitos colaterais foram leves ou moderados na maioria dos casos, relataram Paul G. Richardson, MD, do Dana-Farber Cancer Institute em Boston, e coautores no New England Journal of Medicamento.

“Este estudo teve como objetivo determinar a janela terapêutica e alcançar a degradação rápida, prolongada e máxima do substrato para uma resposta rápida à doença, ao mesmo tempo que mitigava os efeitos tóxicos hematológicos”, escreveram os autores na conclusão. “A mezigdomida mais a dexametasona mostraram uma eficácia preliminar promissora nesta população fortemente pré-tratada, com mielossupressão e infecção como os principais efeitos tóxicos”.

A evolução da mezigdomida representa “o capítulo mais recente de uma história que começou com infâmia clínica há mais de 60 anos”, escreveu Jake Shortt, MBChB, PhD, da Monash University em Clayton, Austrália, num editorial de acompanhamento. A mezigdomida tem como alvo o cereblon, o parceiro há muito procurado para a talidomida, que falhou notoriamente como sedativo para uso durante a gravidez, mas encontrou um lar como o primeiro tratamento altamente ativo para o mieloma. Conforme descoberto em 2010, o cereblon desempenha um papel crucial na degradação de proteínas, mas também foi o culpado pela teratogenicidade associada à talidomida.

A taxa de resposta para um regime totalmente oral foi encorajadora, mas a relativamente breve sobrevida livre de progressão (SLP) mediana de 4,4 meses mostrou que é necessário mais trabalho, acrescentou.

"Embora a mezigdomida seja ativa em células com baixos níveis de cereblon, ela não pode funcionar na completa ausência de cereblon ou superar mecanismos de resistência independentes do cereblon", continuou Shortt. “Mais estudos determinarão a segurança e eficácia da mezigdomida concomitante com outras terapias antimieloma”.

“Ao mesmo tempo, o campo do mieloma está sendo revolucionado por imunoterapias, como anticorpos biespecíficos e células T receptoras de antígenos quiméricos”, observou ele. “Como a mezigdomida apresenta as mesmas características imunoestimulantes de seus antecessores IMiD [medicamento imunomodulador], ela também pode ser uma boa parceria com essas abordagens baseadas em células efetoras imunológicas”.

Apesar da infinidade de novas terapias eficazes para o mieloma, quase todos os pacientes eventualmente recidivam, desenvolvem doença refratária, ou ambos, observaram Richardson e coautores em sua introdução. Cada remissão se torna mais breve que a anterior. Persiste a necessidade de medicamentos alternativos com segurança favorável e facilidade de administração.

Mezigdomida é um dos dois moduladores da ligase cereblon E3 em desenvolvimento, sendo o outro a iberdomida (CC-220). A mezigdomida foi projetada para atingir Ikaros e Aiolos, fatores-chave de transcrição no desenvolvimento e diferenciação de células hematopoiéticas, continuaram os autores. Estudos in vitro mostraram que a degradação induzida pela mezigdomida dos dois fatores aumentou os efeitos citotóxicos nas células do mieloma, incluindo células resistentes aos IMiDs lenalidomida (Revlimid) e pomalidomida (Pomalyst) e com regulação negativa do cereblon.

Após resultados encorajadores com mezigdomida em modelos ex vivo, os investigadores conduziram um estudo clínico multicêntrico de fase I/II, de escalonamento e expansão de dose. A Fase I incluiu 77 pacientes e 13 níveis de dose de mezigdomida, administrada com dexametasona. Um quarto dos pacientes teve respostas objetivas, incluindo uma resposta completa.

A elegibilidade para a fase II incluiu doença refratária a um IMiD, um glicocorticóide, um inibidor de proteassoma e um anticorpo anti-CD38. Uma taxa de resposta ≤12% seria considerada um resultado negativo.