Opinião: Esteroides neuroativos enfrentam obstáculos no caminho para mercados maiores

Jul 06, 2023

Publicado: 28 de agosto de 2023 Por Jia Jie Chen

Na foto: ilustração colorida de um cérebro humano decorado com círculos e linhas/iStock, Vitalii Gulenok

Desde que o primeiro esteroide neuroativo foi aprovado pela FDA em 2019, novos esteroides neuroativos para tratar distúrbios neuropsiquiátricos estão entrando no processo de desenvolvimento de medicamentos. No entanto, os mais avançados destes novos medicamentos avançaram aos trancos e barrancos, de tal forma que o progresso para esta classe de terapêutica foi distribuído de forma desigual.

Conhecido como brexanolona, ​​o primeiro esteróide neuroativo foi comercializado pela Sage Therapeutics para tratar a depressão pós-parto em mulheres grávidas por meio de injeção intravenosa. Isto foi seguido pela ganaxolona da Marinus Pharmaceuticals, que foi aprovada em março de 2022 para o tratamento do distúrbio de deficiência de quinase tipo 5 (CDKL5) dependente de ciclina (CDD) em pacientes com dois anos de idade ou mais.

Então, em agosto de 2023, o FDA aprovou a zuranolona da Sage e da Biogen para o tratamento da depressão pós-parto por meio de cápsula oral. Ao mesmo tempo, porém, a agência reguladora emitiu uma carta de resposta completa para a zuranolona no tratamento do transtorno depressivo maior. Na carta, a FDA especificou que não havia provas suficientes de eficácia do medicamento nesta indicação muito mais comum e que podem ser necessários ensaios adicionais.

Para compensar o não alcance dos parâmetros de eficácia no seu ensaio de Fase III MOUNTAIN sobre transtorno depressivo maior, a Sage aumentou a dosagem de zuranolona para 50 mg para obter melhores resultados no ensaio de acompanhamento de Fase III WATERFALL. No entanto, de acordo com os resultados do ensaio WATERFALL, houve uma presença significativa de efeitos adversos de sedação no braço do ensaio de tratamento em comparação com o placebo, um risco que provavelmente seria ampliado se a dose aumentasse além desse ponto. Como a Sage e a Biogen procuram medidas de redução de custos financeiramente, as duas empresas colaboradoras hesitam em realizar outro grande ensaio sobre perturbação depressiva por enquanto, embora a Sage esteja a planear ensaios de Fase III para depressão resistente ao tratamento, perturbação de ansiedade generalizada e depressão bipolar.

Enquanto isso, a Marinus Pharmaceuticals está avançando com seu programa de esteróides neuroativos, mas com sucesso igualmente irregular. Desde que a empresa obteve sua primeira aprovação do FDA para a ganaxolona em março de 2022, por exemplo, a empresa tem investigado o uso da ganaxolona para o tratamento de outros distúrbios neuropsiquiátricos, como estado de mal epiléptico refratário.

Em junho de 2022, a Marinus optou por expandir os critérios de elegibilidade para o seu ensaio RAISE de Fase III para incluir pacientes previamente tratados com anestesia intravenosa, bem como pacientes transferidos de outros hospitais ou tratados na sala de emergência. No entanto, em agosto de 2023, Oppenheimer rebaixou a perspectiva de Marinus, em parte devido a esta expansão nos critérios de elegibilidade.

Embora a perspectiva de Marinus para o estado de mal epiléptico refratário possa ser menos sombria do que a perspectiva de Sage para o transtorno depressivo maior, a perspectiva de Marinus também é mais imprevisível. No estado epiléptico refratário, Marinus corre o risco de ter os dados do seu ensaio de Fase III comprometidos por dados confusos se muitas causas subjacentes do estado epiléptico refratário, como lesão cerebral aguda, acidente vascular cerebral, trauma ou infecção, afetarem a interpretação final dos resultados do ensaio. Dado que os resultados do ensaio RAISE da Marinus foram adiados para o primeiro trimestre de 2024, as incógnitas por detrás da análise final do ensaio podem enervar a comunidade de investidores. Marinus também está analisando ensaios de Fase III para ganaxolona no complexo de esclerose tuberosa por meio do ensaio TrustTSC.

Sendo as únicas grandes empresas com esteroides neuroativos em fase final de testes neste momento, a Marinus e a Sage/Biogen pretendem entrar em mercados lucrativos. O tamanho do mercado para a depressão pós-parto é de aproximadamente US$ 5,1 bilhões, enquanto o tamanho do mercado para o status epilepticus está projetado em aproximadamente US$ 4,7 bilhões até 2030.

Independentemente dos riscos que os esteróides neuroativos enfrentam no desenvolvimento contínuo, o progresso existente já produziu resultados positivos no tratamento de subconjuntos específicos de distúrbios neuropsiquiátricos, como depressão pós-parto e distúrbio de deficiência de CDKL5. Mas permanece uma questão se esta nova classe de medicamentos será mais amplamente aplicável no espaço neuropsiquiátrico.