Evidência de seleção natural na mitocôndria

Jul 17, 2023

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 14110 (2023) Citar este artigo

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Os peptídeos derivados das mitocôndrias são codificados pelo DNA mitocondrial, mas possuem atividade biológica fora das mitocôndrias. Oito deles são codificados por sequências dentro dos genes ribossômicos mitocondriais 12S e 16S: humanina, MOTS-c e os seis peptídeos SHLP, SHLP1-SHLP6. Esses peptídeos têm vários efeitos em culturas celulares e modelos animais, afetando a neuroproteção, a sensibilidade à insulina e a apoptose, e alguns são secretados, tendo potencialmente funções de sinalização extracelular. No entanto, com exceção da humanina, a sua importância na função celular normal é desconhecida. Para avaliar a sua importância, as suas sequências de codificação em vertebrados foram analisadas quanto ao viés de códons sinônimos. Como estão em genes de RNA, tal viés só deveria ocorrer se seus aminoácidos tivessem sido conservados para manter a função biológica. Humanina e SHLP6 mostram forte polarização de códons sinônimos e conservação de sequência. Em contraste, SHLP1, SHLP2, SHLP3 e SHLP5 não apresentam viés significativo e são mal conservados. MOTS-c e SHLP4 também não possuem viés significativo, mas contêm regiões N-terminais altamente conservadas, e sua importância biológica não pode ser descartada. Uma potencial sequência peptídica adicional derivada de mitocôndrias foi descoberta antes do SHLP2, denominada SHLP2b, que também contém uma região N-terminal altamente conservada com polarização de códon sinônimo.

Neste artigo avaliamos a noção de que peptídeos codificados por quadros curtos de leitura aberta (ORFs) possuem necessariamente funções biológicas importantes . Em particular, nos concentramos nos peptídeos derivados de mitocôndrias (MDPs), dos quais a humanina é o mais conhecido. Quando a humanina foi descoberta, há mais de vinte anos, foi a primeira do seu género, um péptido codificado pelo ADN mitocondrial, mas com actividade biológica fora da mitocôndria. Foi encontrado num rastreio de péptidos neuroprotetores utilizando uma biblioteca de cDNA criada a partir de neurónios sobreviventes de um paciente com doença de Alzheimer2. Antes disso, pensava-se que o genoma mitocondrial codificava apenas 13 proteínas, todas permanecendo dentro das mitocôndrias. No entanto, descobriu-se que a humanina inibe a apoptose, interagindo com as proteínas pró-apoptose BAX, BIM, BID e IGFBP-3 no citosol celular . Além disso, a humanina secretada foi detectada em meio de cultura celular e descobriu-se que a humanina extracelular interage com as proteínas receptoras de superfície celular FPRL-1 e CNTFR/WSX-1/gp130, que estão envolvidas no metabolismo e na sinalização de inflamação . Curiosamente, a sua propriedade anti-apoptótica também pode ser potencialmente prejudicial, uma vez que, para além de um certo limiar, a inibição da morte celular pode promover o crescimento tumoral no cancro11,12,13.

Humanin é único de outra forma; ele é codificado por um gene aninhado e sobreposto dentro de um gene de RNA. A sequência que codifica a humanina está dentro do MT-RNR2, o gene da subunidade 16S do ribossomo mitocondrial. Pesquisas recentes dos genes mitocondriais de RNA 16S e 12S identificaram sete MDPs adicionais com potencial atividade biológica. Estes são os seis SHLPs (Small Humanin-Like Peptides), SHLP1-SHLP6, encontrados em MT-RNR2, e MOTS-c (Mitochondrial Open-reading-frame of the Twelve S rRNA tipo-c), dentro do gene mitocondrial 12S RNA MT-RNR114,15. Um diagrama mostrando as localizações de suas ORFs dentro dos genes de RNA 16S e 12S é mostrado na Fig. 1. Várias atividades biológicas potenciais para os peptídeos SHLP foram observadas, incluindo aumento da sobrevivência celular por SHLP2 e SHLP3, proliferação celular por SHLP4 e indução de apoptose por SHLP614. A produção de MOTS-c é aumentada pelo exercício, e o tratamento com peptídeo exógeno confere muitos dos mesmos benefícios que o exercício em modelos celulares e animais, incluindo aumento da sensibilidade à insulina15,16.

Localização dos MDPs no mtDNA. As localizações das sequências de codificação de MDP nos genes de RNA 16S e 12S (verde) são indicadas, com números indicando os peptídeos SHLP, SHLP1-SHLP6 e humanina (HN) e MOTS-c indicados. As setas indicam a codificação pela cadeia H do mtDNA (apontando para a esquerda) ou cadeia L (apontando para a direita). Abaixo, um diagrama do mtDNA circular completo é mostrado para comparação. As sequências de tRNA estão em verde claro, o D-loop em vermelho e os genes das proteínas em tons de azul e roxo.